365娱乐游戏平台-beat365亚洲版官网



     



  针对半胱氨酸残基的共价分子片段库                               竞争性化学蛋白质组学平台用于共价配体筛选


基于分子片段的配体发现策略(fragment-based ligand discovery, FBLD)已经被广泛应用于药物先导化合物的鉴定中,该方法通常局限于单一蛋白质体系,因此极大的限制了其通量,也不能很好的模拟自然状态下蛋白质与配体之间的相互作用。化学蛋白质组学技术的出现有效地解决了这个问题,它能够在复杂生物体系(细胞裂解液或者活细胞)中直接进行先导化合物筛选,实现多靶点同时分析,革命性的将FBLD带入了高通量时代。如上图所示,美国斯克利普斯研究所Cravatt教授课题组构建了一个针对半胱氨酸残基的共价分子片段库,他们具备与很多共价靶向药物相同的丙烯酰胺或氯乙酰胺活性反应基团。利用竞争性化学蛋白质组学平台,每一个活性半胱氨酸残基的探针标记强度被定量读取,该数据与蛋白质被共价分子配体的标记强度直接相关。因此,基于质谱的化学蛋白质组学技术加速了共价药物先导化合物的筛选,帮助我们实现了在复杂蛋白质组水平上大规模发掘潜在配体结合口袋,为靶向“不可成药”蛋白质提供了机会。(Proteome-wide covalent ligand discovery in native biological systems. Nature. 2016, 534, 570-4.)